Jak działa marihuana?

JAK MARIHUANA DZIAŁA NA CZŁOWIEKA

Bogdan Jot*

Marihuana jest jednym z psychotropów (substancji psychoaktywnych), czyli oddziałuje na naszą psychikę albo, mówiąc językiem bardziej uczonym, na ośrodkowy układ nerwowy. Ale to, że działa ona leczniczo, nie wynika z faktu bycia psychotropem (gdyby tak było, skutecznie leczylibyśmy się wódką i heroiną), lecz ze szczególnych właściwości kannabinoidów, czyli organicznych związków występujących w konopiach indyjskich, które działają na nasz organizm w zupełnie wyjątkowy sposób. Ale może od początku – od budowy i działania układu nerwowego.

 

Nasze ciało składa się z komórek. Również mózg i cały układ nerwowy. Komórki nerwowe nazywane są neuronami. Każdy neuron za pośrednictwem impulsów komunikuje się z innymi komórkami, np. innymi neuronami albo komórkami efektorowymi (wykonawczymi), czyli takimi, które coś robią – jak choćby komórki mięśniowe czy gruczołowe. Neuron wykorzystuje dwa rodzaje wyspecjalizowanych wypustek nerwowych: liczne dendryty odbierające impulsy i przekazujące je do wnętrza komórki oraz pojedynczy neuryt (inaczej akson) przesyłający impulsy na zewnątrz. Komunikacja pomiędzy dwiema komórkami odbywa się w miejscach zwanych synapsami; są to układy tworzone przez dwie komórki i składające się z:
– aksonu komórki wysyłającej impuls; – dendrytu drugiej komórki, który odbierze impuls; – jakiegoś medium, czyli czegoś, co ten impuls przeniesie pomiędzy komórkami. W zależności od typu medium rozróżniane są dwa rodzaje połączeń przez synapsy: elektryczne i chemiczne. W synapsach elektrycznych komórki nerwowe są położone bardzo blisko siebie, dendryty jednej komórki i akson drugiej praktycznie się dotykają i „rozmawiają” za pomocą impulsów elektrycznych, przenoszonych przez przepływające między nimi jony, czyli naładowane elektrycznie cząsteczki. W przypadku synaps chemicznych oddalenie komórek jest o wiele większe (wynosi ok. 20 nm wobec 2 nm w synapsach elektrycznych), a przestrzeń pomiędzy komórkami tworzy tzw. szczelinę synaptyczną. W komórce wysyłającej impuls tworzona jest pewna substancja chemiczna (nazywana neuroprzekaźnikiem albo neurotransmiterem) wędrująca przez szczelinę ku komórce przyjmującej. Ta druga ma w swojej błonie specjalną strukturę nazywaną neuroreceptorem (a często po prostu receptorem), która wykrywa obecność neuroprzekaźnika. W tej chwili znanych jest około 60 różnych związków pełniących funkcję neuroprzekaźników – są nimi np. adrenalina, dopamina czy serotonina. Receptory są wyspecjalizowane, każdy z nich reaguje tylko na określony neuroprzekaźnik. (Tu chciałbym dodać małe uściślenie: cały układ nerwowy funkcjonuje w oparciu o impulsy elektryczne, a synaptyczne połączenie chemiczne jest w istocie przekazaniem sygnału elektrycznego za pośrednictwem związku chemicznego: impuls elektryczny w komórce wysyłającej powoduje wysłanie sygnału chemicznego przez wydzielenie neuroprzekaźnika, a ten, po odebraniu przez receptor, jest zamieniany z powrotem na impuls elektryczny.)

Naukowcy od dawna zastanawiali się, w jaki sposób marihuana oddziałuje na ludzki organizm. Możliwości było co najmniej kilka:

– albo działa przez znane już nauce receptory, na przykład te, które reagują na opiaty – psychoaktywne substancje otrzymywane z maku, takie jak morfina, heroina, kodeina (pierwszy taki receptor odkryto w mózgu na początku lat 70. XX wieku; w latach późniejszych okazało się, że na opiaty reaguje jeszcze kilka innych receptorów)

– albo działa przez wyspecjalizowane („swoje własne”), nieodkryte jeszcze przez naukowców neuroreceptory

– albo oddziałuje bezpośrednio z błoną komórek nerwowych (jak to ma miejsce np. w przypadku alkoholu)

– albo wpływa na produkcję bądź aktywność innych neuroprzekaźników

– albo robi to w jakiś inny sposób, którego nauka jeszcze nie zna.

Zagadka została rozwiązana w roku 1990: w ciele człowieka zidentyfikowano neuroreceptor (podobny do tego, jaki dwa lata wcześniej zaobserwowano już u myszy), który reagował na kannabinoidy z marihuany. „No dobrze”, powiedzą w tym momencie uważni Czytelnicy, „ale jeżeli istnieją receptory reagujące na kannabinoidy, to co z osobami, które nie palą marychy? Czy ich receptory nie są w ogóle używane? Co za marnotrawstwo!”. Oczywiście, że tak nie jest: przypadek zrządził, że wśród setek tysięcy gatunków ziemskich roślin istnieje jedna taka, która wytwarza substancję działającą na te receptory – tak jak przetwory maku działają na receptory opioidowe. Ale skoro nasze receptory reagują na „marihuanowe” sygnały, to oznacza, że musimy mieć w organizmach coś, co je wysyła i musi też istnieć nośnik, za pomocą którego sygnały te są przekazywane – czyli jakiś neuroprzekaźnik podobny do kannabinoidów. Taki przekaźnik istotnie wkrótce odkryto; okazało się, że chemicznie rzecz biorąc jest on dość odmienny od kannabinoidów wytwarzanych przez marihuanę (10 , ale dla nas jest istotne, że bardzo podobnie działa na receptory. Trzeba było uporządkować terminologię: to, co produkują nasze ciała, nazwano endokannabinoidami (lub kannabinoidami endogennymi, czyli naszymi własnymi, wytwarzanymi wewnętrznie), to, co pochodzi od maryśki, nazwano fitokannabinoidami (przedrostek fito- znaczy, że jest pochodzenia roślinnego), a sprawa skomplikowała się jeszcze bardziej, gdy jakiś czas później do rodziny dołączyły wytwarzane przez przemysł chemiczny kannabinoidy syntetyczne.

Identyfikacji pierwszego kannabinoidu endogennego dokonał w 1992 roku zespół pracujący pod kierunkiem Raphaela Mechoulama (tak: tego samego izraelskiego badacza, który w latach 60. wyizolował THC). Związki chemiczne miewają bardzo trudne nazwy i ten endokannabinoid nie jest wyjątkiem: termin etanoloamid arachidonylu nie jest prosty, dlatego często zastępuje się go skrótem AEA albo nazwą bardziej wpadającą w ucho: anandamid. (Jako ciekawostkę podam, że anandamid odkryto też później w niewielkich ilościach w różnych roślinach, na przykład w ziarnach kakao, choć oczywiście jest go tam za mało, byśmy mogli się odurzać czekoladą – gdyby było inaczej, już dawno czekolada byłaby zakazana.) W roku 1995 odkryto kolejny endokannabinoid (którego, nawiasem mówiąc, mamy sporo więcej niż anandamidu); też ma niezbyt łatwą nazwę (2–arachidonyloglicerol), więc też przyjęło się go nazywać prościej, skrótowo: 2–AG. Dzięki późniejszym badaniom okazało się, że te dwa nie są jedynymi endogennymi kannabinoidami, zidentyfikowano dotąd jeszcze cztery: eter noladyny (eter 2–arachidonyloglicerolowy), wirodhamina, N−arachidonylodopamina (NADA) i arachidonyloseryna (ARA–S) (11 (12.

 

 

Wracając do receptorów kannabinoidowych: znane są na razie dwa ich typy, nazwane CB1 i CB2 (ten drugi odkryty w roku 1993). Jednak pewne efekty powodowane przez kannabinoidy nie mogą być wyjaśnione jedynie działaniem receptorów CB1 lub CB2 i coraz powszechniejsza jest opinia naukowców, że receptorów kannabinoidowych może być więcej (13. Dzięki zastosowaniu radioaktywnego znakowania kannabinoidów naukowcom udało się dość dokładnie stwierdzić, gdzie w naszych ciałach znajdują się receptory. A znajomość ich lokalizacji dużo mówi o funkcjach, jakie spełniają, bo przecież obecność receptorów w jakimś miejscu oznacza, że organizm coś w tym właśnie miejscu reguluje sygnałami przekazywanymi przy pomocy endokannabinoidów. A skoro tak, to dostarczając z zewnątrz substancję, która aktywuje receptory, można wywołać określone (potencjalnie terapeutyczne) reakcje organizmu. A zatem: gdzie w ciele człowieka znajdują się receptory kannabinoidowe i jakie są efekty wywoływane ich pobudzaniem?

Receptory CB1 występują w niewielkich ilościach w różnych miejscach ludzkiego ciała: w układzie krwionośnym, rozrodczym, pokarmowym, w gruczołach, w tkance łącznej, w płucach, w organach wewnętrznych (wątrobie, nerkach), w tkance tłuszczowej, w mięśniach szkieletowych. Jednak głównym miejscem ich występowania jest ośrodkowy układ nerwowy: zakończenia włókien nerwowych i, przede wszystkim, mózg, gdzie jest ich bardzo dużo – najwięcej ze wszystkich znanych receptorów (14 (szacuje się, że jest ich dziesięć razy więcej niż wspomnianych wcześniej receptorów opioidowych (15). Poniżej przedstawiam krótką listę obszarów w układzie nerwowym o największej koncentracji CB1:

hipokamp: głównie kontrola pamięci

móżdżek: koordynacja ruchów, utrzymywanie równowagi

jądra podstawne: kontrola ruchów, procesy poznawcze, odczuwanie emocji, uczenie się

podwzgórze: regulacja różnorodnych czynności autonomicznego układu nerwowego, w tym między innymi gospodarki wodnej (odczuwanie pragnienia), termoregulacji, pobierania pokarmu (odczuwanie głodu), senność

kora mózgowa: pamięć, uwaga, myślenie

rdzeń kręgowy, nerwy rdzeniowe i obwodowe: przewodzenie bólu.

Ci Czytelnicy, którym nieobcy jest wpływ marihuany na człowieka, chyba już w tym momencie widzą prawidłowość: tak, to właśnie obecność receptorów CB1 w tych regionach mózgu powoduje, że po marihuanie występują krótkotrwałe zaburzenia pamięci, lekko utrudniona jest koordynacja ruchów, człowiek łatwo wybucha śmiechem, ale trudno się uczy i niezbyt precyzyjnie myśli, odczuwa wzmożone pragnienie i przypływ głodu, jest mniej wrażliwy na ból, a w końcu mocno zasypia (16. (Temat oddziaływania marihuany na człowieka omówię szerzej w Rozdziale 4.)

 

Najwięcej receptorów CB2 – i dla tematu omawianego w tej książce ma to ogromne znaczenie – odkryto w miejscach związanych z układem odpornościowym: w węzłach chłonnych, śledzionie, migdałkach, grasicy, a także we krwi (leukocyty), w makrofagach, szpiku kostnym, trzustce (16.

Jak widać, receptory CB2 są obecne wszędzie tam, gdzie w grę wchodzi jakiś rodzaj obrony naszego organizmu przed atakiem z zewnątrz. Bo popatrzmy:

– węzły chłonne biorą udział w wytwarzaniu przeciwciał, wychwytują i likwidują patogeny

– śledziona wytwarza przeciwciała, usuwa zużyte krwinki

grasica – jest niezbędna rozwijającym się organizmom dla nabycia odporności

migdałki też biorą udział w nabywaniu odporności

leukocyty (krwinki białe) chronią przed patogenami z otoczenia (bakterie, wirusy)

makrofagi te komórki biorą udział w wielu reakcjach immunologicznych

szpik kostny fabryka krwinek białych i czerwonych, źródło komórek macierzystych dla układu odpornościowego.

Długo sądzono, że receptorów CB2 w ogóle nie ma w układzie nerwowym. W końcu odkryto niewielkie ich ilości w mózgu, gdzie ich rola nie jest jeszcze wyjaśniona. Jedna z hipotez mówi, że mogą działać przeciwzapalnie w sytuacjach, gdy mózg został narażony na uraz mechaniczny. Hipotezę tę zdaje się potwierdzać bardzo ciekawa właściwość CB2: zaobserwowano, że w nienormalnych, patologicznych warunkach pojawiają się one w komórkach, w których zazwyczaj nie występują albo znacznie zwiększa się ich liczba tam, gdzie zwykle jest ich bardzo niewiele. Zjawisko to wykryto w mózgowych komórkach nieneuronalnych: mikrogleju i astrocytach (makrogleju) (17. W sytuacji narażenia mózgu na uszkodzenie mikroglej reaguje przejściem w tzw. stan aktywny, co działa ochronnie i naprawczo, ale może też być przyczyną wtórnego uszkodzenia neuronów (18 (19. Działanie endokannabinoidów poprzez pojawiające się „awaryjnie” w mikrogleju receptory CB2 zdaje się zapobiegać temu zjawisku lub przynajmniej ograniczać jego skutki.

 

Warto jeszcze wspomnieć, że w wielu tkankach występują obok siebie zarówno receptory CB1, jak i CB2. I choć oba mogą być aktywowane zarówno przez anandamid, jak i 2–AG, to jednak odbywa się to w odmienny sposób i pobudzenie każdego z receptorów powoduje inne skutki dla organizmu (20.

Równie istotne jak to, w jakich częściach mózgu receptory kannabinoidowe są obecne, wydaje się to, gdzie ich nie ma. A nie ma ich np. w pniu mózgu, co oznacza, że zawarte w marihuanie kannabinoidy nie są dla człowieka toksyczne. Dlaczego? Bo pień mózgu, a konkretne rdzeń przedłużony, często określany także łacińską nazwą medulla oblongata, odpowiada za regulację m. in. oddychania i pracy serca; brak receptorów kannabinoidowych w tamtej części mózgu powoduje, że nie da się przedawkować marihuany, choć np. heroinę czy morfinę przedawkować można, bo reagujące na nie receptory opioidowe są w pniu mózgu obecne.

 

 

Bliższe poznanie endokannabinoidów pozwoliło stwierdzić, że są one neuroprzekaźnikami nietypowymi. Nietypowe jest na przykład to, że – w odróżnieniu od większości pozostałych – nie rozpuszczają się w wodzie. Nietypowe jest też to, że nie są produkowane przez organizm na zapas i przechowywane do czasu, gdy będą potrzebne: endokannabinoidy są szybko syntetyzowane „na żądanie” w chwilach potrzeby i w niezbędnych ilościach, a po wykonaniu zadania są przez specjalne enzymy bardzo szybko rozkładane na prostsze substancje – do powtórnego wykorzystania. Ale najbardziej nietypowa cecha endokannabinoidów zaskoczyła chyba wszystkich badaczy. Aby o niej opowiedzieć, chciałbym wrócić do sposobu działania neuroprzekaźników: w synapsie jest neuron wysyłający sygnał, potem jest szczelina synaptyczna, przez którą sygnał jest przekazywany za pomocą neuroprzekaźnika, zaś za szczeliną jest drugi neuron, który odbiera sygnał swoim receptorem. Jeszcze do niedawna uważano, że w ten właśnie sposób działają wszystkie systemy neurotransmisji w ludzkim mózgu. Ale badania nad endokannabinoidami wykazały, że w tym przypadku jest odwrotnie: te neuroprzekaźniki są wydzielane z neuronu znajdującego się za szczeliną, a odbiera je receptor na neuronie umieszczonym przed nią. I nie ma tu miejsca przekazywanie żadnego sygnału, lecz modyfikacja sygnału przekazywanego przez inne neuroprzekaźniki. Może tu chodzić o osłabienie tego sygnału albo o jego wzmocnienie, zależnie od tego, czy modyfikacja dotyczy neuroprzekaźnika pobudzającego (np. glutaminianu, adrenaliny, dopaminy), czy hamującego (np. GABA) (21 (22. Przykładowo: do ataku padaczki dochodzi wtedy, gdy w mózgu chorego z jakiegoś powodu pojawia się za dużo neuroprzekaźnika, przez co zostaje pobudzonych zbyt dużo komórek nerwowych, które wbrew woli chorego nakazują mięśniom działanie. Aktywacja receptorów kannabinoidowych (naturalna lub będąca np. wynikiem zażycia marihuany) powoduje redukcję ilości niepotrzebnego neuroprzekaźnika wydzielanego do synapsy przez komórki nerwowe i, w konsekwencji, opanowanie ataku. Oczywiście jest to mocno uproszczony obraz padaczki, ale chyba dobrze przedstawia istotę nietypowego sposobu działania receptorów kannabinoidowych, zwanego sygnalizacją wsteczną. (Jest to dosyć skomplikowany proces, a dokładne jego wyjaśnienie zdecydowanie wykraczałoby poza ramy tej książki.) Takie właśnie działanie endokannabinoidów sprawia, że niektórzy naukowcy nazywają je nie neuroprzekaźnikami, lecz neuromodulatorami.

 

 

Endokannabinoidy i receptory CB1 i CB2, a także enzymy biorące udział w syntezie i późniejszym usuwaniu (rozkładzie) endokannabinoidów, tworzą w organizmie nieznany jeszcze do niedawna system. Został on nazwany układem endokannabinoidowym. Bardzo ciekawe jest to, że mają go nie tylko ludzie i nie tylko ssaki; mają go także zwierzęta stojące w systematyce znacznie niżej od nas: występuje u wszystkich kręgowców, ale także np. u bezkręgowych nicieni czy u strunowców z gromady żachw. Oznacza to, że układ ten musiał powstać bardzo dawno temu i został odziedziczony przez mnóstwo żyjących współcześnie gatunków. Ocenia się, że układ endokannabinoidowy uformował się w naszych praprzodkach około 600 milionów lat temu (23 – i jeżeli przetrwał tyle lat ewolucji, to musi to świadczyć o jego bardzo istotnej roli dla organizmów żywych na Ziemi.

Jaka to jest rola? Układ endokannabinoidowy bierze udział w regulacji wielu procesów zachodzących w naszym ciele, takich jak łaknienie, odczuwanie bólu, zmiany nastroju, pamiętanie i wiele innych. Wszędzie tam, gdzie receptory są obecne (czyli, jak widzieliśmy, w bardzo wielu istotnych częściach ciała), układ ten monitoruje stan różnych innych układów i w razie potrzeby wkracza, by przywrócić w organizmie zachwianą równowagę. Niektórzy naukowcy mówią poetycko, że układ endokannabinoidowy jest posłańcem pomiędzy układem nerwowym i układem odpornościowym (24. Ale ten mechanizm powracania do równowagi (zwany fachowo homeostazą) działa dobrze tylko we w miarę normalnych warunkach. Gdy mamy do czynienia z ciężką albo chroniczną chorobą albo z silnym stresem, albo też z bardzo niekorzystnymi warunkami zewnętrznymi, układ odpornościowy przestaje wystarczać i organizm potrzebuje pomocy z zewnątrz. Taka właśnie jest idea leczniczej marihuany: wspomóc niewydolny układ odpornościowy zewnętrzną stymulacją receptorów kannabinoidowych. Chociaż… medyczna marihuana to dla organizmu więcej niż tylko „gaszenie pożaru” w sytuacjach zagrożenia; to także działanie profilaktyczne – o tym, że kannabinoidy mają właściwości neuroprotekcyjne, czyli że chronią mózg i mogą zapobiegać jego zwyrodnieniom, będzie mowa w Rozdziale 11.

 

 

Poznawanie działania układu endokannabinoidowego rozpoczęło się zaledwie kilkanaście lat temu. Jest prowadzone mozolnie eksperyment po eksperymencie – pomimo nieprzychylnej atmosfery wokół tematu, pomimo bardzo wybiórczego zainteresowania dysponującego olbrzymimi funduszami przemysłu farmaceutycznego, pomimo braku pomocy ze strony władz państwowych, które często wręcz stwarzają dodatkowe utrudnienia. Dokonane dotąd – mimo wszystko – odkrycia są bardzo obiecujące:

  • w ludzkich embrionach receptory CB1 pojawiają się w 14. tygodniu ciąży, a w embrionach myszy już 11. dnia (co odpowiada 5.–6. tygodniowi u człowieka) (25; pierwsze badania zdają się wskazywać, że układ endokannabinoidowy odgrywa bardzo istotną rolę już w życiu płodowym, kiedy w procesie powstawania centralnego układu nerwowego kieruje rozmnażaniem się komórek nerwowych, ich migracją i różnicowaniem się (23
  • endokannabinoidy (głównie 2–AG) są obecne w mleku ssaków; badania wykazują, że są one niezbędne do wytworzenia przez noworodka odruchu ssania – młode myszy, którym zaraz po urodzeniu wstrzyknięto antagonistę CB1 (czyli substancję blokującą działanie receptora CB1) nie ssały matki i zdychały z głodu (26 (27
  • sztuczne zakłócenie działania układu endokannabinoidowego (przez podanie zwierzętom laboratoryjnym antagonisty blokującego receptory) powoduje w organizmie poważne konsekwencje zarówno w sferze somatycznej (zaburzenia snu, trawienia, koordynacji ruchowej), jak i psychicznej (odczuwanie niepokoju, zwiększona drażliwość). W takich badaniach bardzo przydatne są wyhodowane w laboratorium myszy, które od swoich zwykłych kuzynów różnią się tym, że w wyniku manipulacji genetycznych rodzą się bez receptorów CB1. Okazują się one generalnie mniej przystosowane do życia, mają słabszy układ odpornościowy, mniej jedzą i gorzej trawią, krócej żyją (28. Problemy te dotyczą nie tylko zwierząt, o czym przekonali się producenci leku rymonabant, który jest antagonistą receptorów CB1 (po szczegóły zapraszam do Rozdziału 5). W opinii niektórych badaczy niewydolność układu endokannabinoidowego może być powodem powstawania pewnych chorób, które medycyna na razie klasyfikuje jako „przyczyna nieznana”. Stworzono już nawet nazwę dla tej, nieuznawanej jeszcze oficjalnie, jednostki chorobowej: „kliniczny niedobór endokannabinoidów” (29
  • wiadomo już, że kannabinoidy oddziałują na organizm nie tylko poprzez aktywację receptorów. Ponieważ są rozpuszczalne w tłuszczach, łatwo mogą wnikać w lipidowe błony komórek i wpływać na ich funkcjonowanie, w tym na działanie enzymów i białek, które w tych błonach się znajdują (22. W laboratoryjnych doświadczeniach wykazano (30, że niezależne od receptorów jest na przykład działanie neuroprotekcyjne (ochrona neuronów), o którym piszę w Rozdziale 11
  • niezwykle ciekawym polem badań jest związek układu endokannabinoidowego z innymi układami: dopaminergicznym (czyli funkcjonującym w oparciu o neuroprzekaźnik dopaminę), serotoninergicznym (serotonina), adrenergicznym (adrenalina i noradrenalina) czy opioidowym (endorfiny i enkefaliny). Z przeprowadzonych doświadczeń wynika, że endokannabinoidy mogą wpływać na działanie większości neuroprzekaźników (16. Choć każdy ze wspomnianych układów ma do spełnienia inną funkcję i choć działają równolegle, często dochodzi między nimi do różnego rodzaju interakcji, takich jak chociażby aktywacja przez endokannabinoidy innych receptorów (opioidowych, glicynowych czy nikotynowych) (31. Dobre poznanie tych zależności z pewnością pomoże znaleźć praktyczne zastosowanie w projektowaniu różnych terapii (32 (33 (34
  • z wielu badań wynika, że sposób oddziaływania układu endokannabinoidowego na organizm w konkretnej sytuacji zależy od wielu czynników: rodzaju kannabinoidu, narządu, którego działanie dotyczy czy rodzaju i stężenia innych neuroprzekaźników obecnych w danym miejscu (35. Okoliczności te mają tak duże znaczenie, że pewna dawka kannabinoidu wywołująca jakiś efekt w jednej sytuacji, w innej może wywołać efekt przeciwny (16 (31. Zjawiska te wciąż są przedmiotem studiów.

 

*Bogdan Jot, autor blogu o leczniczych właściwościach marihuany i pierwszych polskich książek na ten temat. Przytoczony wyżej fragment pochodzi z jego książki pt. „Marihuana leczy”.